- « Late-breaking abstract » sélectionné pour une présentation
orale, le 7 novembre
- L'étude de phase II du PXL065 pour le traitement de la NASH
a atteint son critère principal d'efficacité relatif à la réduction
du taux de masse grasse dans le foie pour toutes les doses et a
montré une amélioration importante de la fibrose, sans aggravation
de la NASH
Regulatory News:
POXEL SA (Euronext : POXEL - FR0012432516) (Paris:POXEL),
société biopharmaceutique au stade clinique développant des
traitements innovants pour les maladies chroniques graves à
physiopathologie métabolique, dont la stéatohépatite non alcoolique
(NASH) et les maladies métaboliques rares, annonce aujourd'hui
qu’un « late-breaking abstract », décrivant les résultats de son
étude de phase II (DESTINY-1) du PXL065 dans la NASH, a été
sélectionné pour une présentation orale au Liver Meeting® 2022,
organisé par l'American Association for the Study of Liver Diseases
(AASLD), qui se tiendra du 4 au 8 novembre 2022 à Washington,
États-Unis.
Détails de la présentation
Abstract 5010 : Le PXL065 (énantiomère R de la
pioglitazone stabilisé par substitution au deutérium) réduit le
taux de masse grasse dans le foie et améliore l'histologie du foie
sans les effets secondaires liés à l’activation des récepteurs
PPARγ chez les patients atteints de NASH : analyse d'une étude de
phase II avec contrôle placebo après 36 semaines de traitement
(DESTINY-1) - (PXL065 (Deuterium-Stabilized R-enantiomer of
pioglitazone) Reduces Liver Fat Content and Improves Liver
Histology without PPARγ-mediated Side Effects in Patients with
NASH: Analysis of a 36 Week Placebo-Controlled Phase 2 Trial
(DESTINY-1))
Présentateur : Stephen Harrison MD, Président de Summit
Clinical Research
Date et heure : lundi 7 novembre 2022, à 14h15 ET
Résumé des résultats de l'étude de phase II (DESTINY-1) pour
le PXL065 dans la NASH
DESTINY-1 est une étude de phase II randomisée, d’une durée de
36 semaines, en double aveugle, groupes parallèles, avec contrôle
placebo, réalisée dans plusieurs sites cliniques aux États-Unis, et
visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de différentes doses
du PXL065 chez des patients atteints de NASH non cirrhotique
confirmée par biopsie. Le critère principal d'évaluation est la
variation relative du pourcentage de masse grasse dans le foie,
mesurée par résonnance magnétique, permettant d’évaluer la fraction
de graisse en densité de proton (FGDP-IRM). Les effets du PXL065
sur l'histologie hépatique, ainsi que sur d’autres biomarqueurs
métaboliques et non métaboliques, ont également été étudiés.
117 sujets ont été randomisés dans un des 4 groupes de
traitement journalier (7,5 mg, 15 mg, 22,5 mg, placebo).
L'évaluation des modifications histologiques est basée sur des
biopsies hépatiques obtenues chez des patients atteints de NASH
avant et après une période de traitement de 36 semaines par le
PXL065 ou par placebo.
Les principaux résultats montrent les éléments suivants :
- Le critère principal d'évaluation de l'efficacité a été atteint
: une diminution statistiquement significative du pourcentage de
masse grasse dans le foie a été observée à 36 semaines à toutes les
doses de PXL065.
- Une amélioration de la fibrose d’au moins 1 stade sans
aggravation de la NASH, un des critères d’approbation de la FDA, a
été observée chez 31 à 50% des patients ayant reçu le PXL065 contre
17% des patients ayant reçu le placebo. Sur l’ensemble de la
population traitée par le PXL065 (données cumulées), 39% des
patients ont obtenu une amélioration de la fibrose ≥ 1 stade sans
aggravation de la NASH contre 17% avec le placebo.
- Le PXL065 apparait globalement sûr et bien toléré, sans effet
dose-dépendant sur la prise de poids ou l’apparition d’œdèmes
périphériques par rapport au placebo.
À propos du PXL065
Le PXL065 est un nouveau stéréoisomère R de la pioglitazone
stabilisé par substitution au deutérium et breveté. Bien que la
pioglitazone ne soit pas autorisée par la FDA pour le traitement de
la NASH, elle est le médicament le plus largement étudié dans cette
indication, et de multiples essais antérieurs ont montré des
améliorations au niveau de l'histologie du foie, notamment une
réduction de la fibrose1,2. La pioglitazone est le seul médicament
recommandé pour les patients atteints de NASH confirmée par biopsie
dans les Directives des Pratiques publiées par l’AASLD (American
Association for the Study of Liver Diseases) et l’EASL (European
Association for the Study of the Liver)3. Cependant, l’utilisation
hors indication de la pioglitazone dans le traitement de la NASH
est limitée par ses effets secondaires liés à l’activation des
récepteurs PPARγ, tels que la prise de poids, la
rétention hydrique et les fractures osseuses.
La pioglitazone est un mélange à parts égales de deux molécules
miroirs (stéréoisomères R et S) se convertissant l’une en l’autre
in vivo. Grâce au deutérium, Poxel a pu stabiliser chacun des
stéréoisomères et caractériser leurs différentes propriétés
pharmacologiques. Les études in vitro ont montré que le PXL065
cible et inhibe le transporteur mitochondrial du pyruvate (MPC) et
l'acyl-CoA synthétase 4 (ACSL4). Des études précliniques sur des
modèles animaux ont mis en évidence un effet anti-inflammatoire et
une activité sur la NASH associée à la pioglitazone avec peu ou pas
de prise de poids ou de rétention hydrique, ces effets secondaires
étant associés au stéréoisomère S4. Les résultats de l’étude de
phase II dans la NASH (DESTINY-1) disponibles à ce jour montrent
des effets statistiquement significatifs du PXL065 sur le taux de
masse grasse dans le foie et sur des biomarqueurs liés à la
fibrogenèse et des scores de risques de fibrose, ainsi qu’une
amélioration de la fibrose et d’autres paramètres lors de l’analyse
histologique. Par rapport aux données publiées sur la pioglitazone,
la réduction des effets secondaires, tels que la prise de poids et
l’apparition d'œdème est également manifeste. Sur la base des
résultats précliniques, de Phase I et des résultats de Phase II,
Poxel estime que le PXL065 pourrait avoir un profil thérapeutique
supérieur à celui de la pioglitazone dans la NASH et pourrait
également présenter des propriétés intéressantes dans d’autres
indications, telles que l'adrénoleucodystrophie (ALD).
À propos de la NASH
La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est une maladie
métabolique sans origine claire qui devient rapidement une épidémie
mondiale. Elle se caractérise par l'accumulation de graisse dans le
foie provoquant une inflammation et une fibrose. La maladie peut
être silencieuse pendant une longue période, mais une fois qu'elle
s'accélère, des dommages graves et une cirrhose du foie peuvent
survenir, ce qui peut avoir un impact significatif sur la fonction
hépatique ou même entraîner une insuffisance hépatique ou un cancer
du foie. Les facteurs de risque typiques de la NASH comprennent
l'obésité, des taux élevés de lipides sanguins (tels que le
cholestérol et les triglycérides) et le diabète de type 2.
Actuellement, aucune thérapie curative ou spécifique n'est
disponible.
À propos de Poxel
Poxel est une société biopharmaceutique dynamique qui
s’appuie sur son expertise afin de développer des traitements
innovants contre les maladies métaboliques, dont la
stéatohépatite non-alcoolique (NASH) et certaines maladies
rares. Pour le traitement de la NASH, le PXL065
(R-pioglitazone stabilisée par substitution au deuterium) a atteint
son critère principal d'évaluation dans une étude de phase II
(DESTINY-1). Dans les maladies rares, le développement du
PXL770, un activateur direct, premier de sa classe, de la
protéine kinase activée par l’adénosine monophosphate (AMPK), est
centré sur l'adrénoleucodystrophie (ALD) et la polykystose rénale
autosomique dominante (ADPKD). TWYMEEG® (Imeglimine),
produit premier de sa classe de médicaments, qui cible le
dysfonctionnement mitochondrial est désormais commercialisé pour le
traitement du diabète de type 2 au Japon par Sumitomo Pharma et
Poxel prévoit de recevoir des redevances et des paiements basés sur
les ventes. Sumitomo Pharma est le partenaire stratégique de Poxel
pour l’Imeglimine au Japon, en Chine, et dans onze autres pays
d’Asie. Poxel est cotée sur Euronext Paris, son siège social est
situé à Lyon, en France, et la Société dispose de filiales à Boston
aux États-Unis, et Tokyo au Japon.
Pour plus d’informations : www.poxelpharma.com.
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», « pouvoir », « prévoir », « estimer », « planifier », « projeter
», « vouloir », « pouvoir avoir », « susceptible de », « probable
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externes mentionnés dans ce communiqué de presse.
1 Cusi, et al., Ann Intern Med. 2016, 165(5), 305-315). 2 Musso
et al. Hepatology 2017; 65: 1058-1061. 3 J Hepatol. 2016,
64(6),1388-402 ; Hepatology 2018, 67, 328-357. 4 Jacques et al.
Hepatol Comm 2021; 5:1412-25.
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