- « Late-breaking abstract » sélectionné par l’AASLD comme
l'un des meilleurs de l’édition 2022 (« Best of the Liver Meeting
»)
- L'étude de phase II du PXL065 pour le traitement de la NASH
a atteint son critère principal d'efficacité relatif à la réduction
du taux de masse grasse dans le foie pour toutes les doses et a
montré une amélioration importante de la fibrose, sans aggravation
de la NASH
- Le PXL065 est l'un des traitements en développement les plus
avancés dans la NASH, maladie pour laquelle il n'existe
actuellement aucun traitement approuvé
Regulatory News:
POXEL SA (Paris:POXEL)(Euronext : POXEL - FR0012432516), société
biopharmaceutique au stade clinique développant des traitements
innovants pour les maladies chroniques graves à physiopathologie
métabolique, dont la stéatohépatite non alcoolique (NASH) et les
maladies métaboliques rares, annonce aujourd'hui que les résultats
de son étude de phase II (DESTINY-1) du PXL065 pour le traitement
de la NASH ont été présentés à l’occasion de la session «
Late-breaking abstract » du Liver Meeting® 2022, organisé par
l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), qui
s’est tenue à Washington, aux États-Unis. Le PXL065 est un nouveau
stéréoisomère R de la pioglitazone stabilisé par substitution au
deutérium, breveté, et l'un des traitements en développement les
plus avancés dans la NASH, maladie pour laquelle il n'existe aucun
traitement approuvé.
Stephen Harrison, MD, Président de Summit Clinical Research et
investigateur principal de cette étude, a présenté les résultats
lors d’une présentation orale intitulée : « Le PXL065 (énantiomère
R de la pioglitazone stabilisé par substitution au deutérium)
réduit le taux de masse grasse dans le foie et améliore
l'histologie du foie sans les effets secondaires liés à
l’activation des récepteurs PPARγ chez les patients atteints de
NASH : analyse d'une étude de phase II (DESTINY-1) avec contrôle
placebo après 36 semaines de traitement ». [PXL065
(Deuterium-Stabilized R-enantiomer of pioglitazone) Reduces Liver
Fat Content and Improves Liver Histology without
PPARγ-mediated Side Effects in Patients with NASH:
Analysis of a 36 Week Placebo-Controlled Phase 2 Trial
(DESTINY-1)]
Le Dr Harrison a déclaré : « Le PXL065 ne présente pas
d'activité des récepteurs PPARγ in vitro alors que la
(S)-pioglitazone stabilisée au deutérium est responsable de l'effet
agoniste des récepteurs PPARγ de la pioglitazone. Sur la base des
résultats d'efficacité obtenus avec la pioglitazone dans la NASH et
des résultats observés avec le PXL065, nous avons cherché à tester
l'hypothèse selon laquelle une thiazolidinedione qui conserverait
les effets non génomiques de la pioglitazone sans en avoir les
inconvénients liés à l’activation des récepteurs PPARγ, pourrait
constituer une approche efficace et sûre pour le traitement de la
NASH. Les résultats d'efficacité de DESTINY-1 sont conformes à ceux
d’études antérieures, montrant des bénéfices similaires à ceux de
la pioglitazone. Il est important de noter que le PXL065 semble
montrer un faible niveau d’activation des récepteurs PPARγ au vu du
profil des effets indésirables reconnus de la pioglitazone. Les
résultats de l’étude DESTINY-1 nous permettent de conclure que
PXL065 est un agent oral différencié avec une nouvelle structure
chimique, une pharmacologie moléculaire originale, un profil
pharmacocinétique unique, démontrant un faible potentiel à induire
des événements indésirables liés à l’activation des récepteurs
PPARγ, ainsi qu’un profil d'efficacité très encourageant chez les
patients atteints de NASH non cirrhotique. Ces résultats justifient
l’opportunité de poursuivre son évaluation dans des études
cliniques pivotales ».
Résumé des résultats de l'étude de phase II (DESTINY-1) pour
le PXL065 dans la NASH
DESTINY-1 est une étude de phase II randomisée, d’une durée de
36 semaines, en double aveugle, groupes parallèles, avec contrôle
placebo, réalisée dans plusieurs sites cliniques aux États-Unis, et
visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de différentes doses
du PXL065 chez des patients atteints de NASH non cirrhotique
confirmée par biopsie. Le critère principal d'évaluation est la
variation relative du pourcentage de masse grasse dans le foie,
mesurée par résonnance magnétique, permettant d’évaluer la fraction
de graisse en densité de proton (FGDP-IRM). Les effets du PXL065
sur l'histologie hépatique, ainsi que sur d’autres biomarqueurs
métaboliques et non métaboliques, ont également été étudiés.
117 sujets ont été randomisés dans un des 4 groupes de
traitement journalier (7,5 mg, 15 mg, 22,5 mg, placebo).
L'évaluation des modifications histologiques est basée sur des
biopsies hépatiques obtenues chez des patients atteints de NASH
avant et après une période de traitement de 36 semaines par le
PXL065 ou par placebo.
Les résultats présentés aujourd'hui sont les suivants :
Évolution de la masse grasse dans le foie
et de marqueurs clés de la fibrose et des lésions
hépatiques
- Le critère principal d'évaluation de l'efficacité a été atteint
: une diminution relative statistiquement significative (p=0,024 à
p=0,008) du taux moyen de masse grasse dans le foie, par rapport au
groupe placebo, de 21% à 25% a été observée à 36 semaines à toutes
les doses de PXL065. Par ailleurs, 40% des patients ayant reçu le
PXL065 à la dose de 22,5 mg ont obtenu une réduction relative
supérieure à 30% du pourcentage de masse grasse dans le foie
(données précédemment publiées).
- Une diminution de la valeur moyenne de l’enzyme hépatique ALT,
allant jusqu’à 18,4 IU/L par rapport aux valeurs de début d’étude,
a été observée. Le nombre de patients pour lesquels une diminution
de l’enzyme hépatique ALT de plus de 17 IU/L a été observée est
supérieur dans les groupes traités par le PXL065 (38% à 54%) par
rapport au groupe placebo (26%) (données précédemment
publiées).
- Une diminution dose-dépendante du PIIINP (biomarqueur de la
fibrogénèse, p=0,02 à 22,5 mg) et du score de fibrose NAFLD (p=0,04
à 22,5 mg) ainsi que des améliorations dose-dépendantes d'autres
marqueurs de fibrogénèse/risque de fibrose (ProC3, ELF, Fib4) ont
été observées.
Critères histologiques
- Une amélioration de la fibrose d’au moins 1 stade sans
aggravation de la NASH, un des critères d’approbation de la FDA, a
été observée chez 31 à 50% des patients ayant reçu le PXL065 contre
17% des patients ayant reçu le placebo. Sur l’ensemble des
traitements effectués avec le PXL065 (données cumulées), 39% des
patients ont obtenu une amélioration de la fibrose ≥ 1 stade sans
aggravation de la NASH contre 17% avec le placebo.
- Une aggravation de la fibrose de plus d'1 stade a été observée
chez 9 à 12% des patients ayant reçu le PXL065 contre 26% des
patients exposés au placebo.
- Une amélioration d’au moins 2 points du score NAS (NAFLD
Activity Score) sans aggravation de la fibrose a été observée chez
50% des patients traités par le PXL065 aux doses de 15 et 22,5 mg
contre 30% des patients traités par le placebo.
- En combinant les données de tous les groupes de traitement avec
le PXL065, 26% des patients ont atteint le double critère :
résolution de la NASH et amélioration de 1 stade de la fibrose
contre 13% des patients avec le placebo.
Paramètres métaboliques
- Une diminution dose-dépendante de l'HbA1c (0,41% versus placebo
; p=0,003 à 22,5 mg) a été observée. Au sein de la sous-population
de patients atteints de diabète de type 2, la diminution versus
placebo atteint -0,56%. Compte tenu des valeurs initiales d'HbA1c
indiquant un bon contrôle glycémique (6,1-6,3% dans la population
globale et 6,6-7,4% dans la sous-population de patients atteints de
diabète de type 2), ces effets apparaissent cliniquement
significatifs.
- Une augmentation modérée des concentrations plasmatiques
d'adiponectine est observée (p<0,0001 par rapport au placebo, à
22,5 mg), en lien avec un degré d’activation limité des récepteurs
PPARg et le profil de sécurité observé, avec un faible potentiel de
prise de poids ou de survenue d’œdèmes périphériques.
- Une amélioration des concentrations d'insuline et des indices
de sensibilité à l'insuline (HOMA-IR, Adipo-IR, QUICKI) a également
été observée.
Sécurité et innocuité
- Il n'y a pas eu d’effet dose-dépendant sur la prise de poids :
une augmentation mineure de 0,68 kg a été observée à la dose
maximale de 22,5 mg par rapport au placebo (données précédemment
publiées).
- Une faible incidence d’œdèmes a été rapportée, sans lien avec
le traitement reçu (identique entre le placebo et les doses de
PXL065) et sans effet dose-dépendant (données précédemment
publiées).
- En ce qui concerne les autres mesures liées à la sécurité du
traitement, il a été démontré que le PXL065 est globalement sûr et
bien toléré ; le nombre de patients présentant des effets
indésirables graves était comparable dans tous les groupes, y
compris le groupe placebo. Aucun de ces effets indésirables graves
n’a été associé au traitement (données précédemment publiées).
Pharmacocinétique
- Comme attendu, les dosages pharmacocinétiques ont montré des
concentrations du PXL065 proportionnelles à la dose avec une
exposition plus élevée du stéréoisomère R de la pioglitazone et
plus réduite du stéréoisomère S (responsable de l’activation des
récepteurs PPARγ) comparativement à la pioglitazone (données
précédemment publiées).
À propos du PXL065
Le PXL065 est un nouveau stéréoisomère R de la pioglitazone
stabilisé par substitution au deutérium et breveté. Bien que la
pioglitazone ne soit pas autorisée par la FDA pour le traitement de
la NASH, elle est le médicament le plus largement étudié dans cette
indication, et de multiples essais antérieurs ont montré des
améliorations au niveau de l'histologie du foie, notamment une
réduction de la fibrose1,2. La pioglitazone est le seul médicament
recommandé pour les patients atteints de NASH confirmée par biopsie
dans les Directives des Pratiques publiées par l’AASLD (American
Association for the Study of Liver Diseases) et l’EASL (European
Association for the Study of the Liver)3. Cependant, l’utilisation
hors indication de la pioglitazone dans le traitement de la NASH
est limitée par ses effets secondaires liés à l’activation des
récepteurs PPARγ, tels que la prise de poids, la
rétention hydrique et les fractures osseuses.
La pioglitazone est un mélange à parts égales de deux molécules
miroirs (stéréoisomères R et S) se convertissant l’une en l’autre
in vivo. Grâce au deutérium, Poxel a pu stabiliser chacun des
stéréoisomères et caractériser leurs différentes propriétés
pharmacologiques. Les études in vitro ont montré que le PXL065
cible et inhibe le transporteur mitochondrial du pyruvate (MPC) et
l'acyl-CoA synthétase 4 (ACSL4). Des études précliniques sur des
modèles animaux ont mis en évidence un effet anti-inflammatoire et
une activité sur la NASH associée à la pioglitazone avec peu ou pas
de prise de poids ou de rétention hydrosodée, ces effets
secondaires étant associés au stéréoisomère S4. Les résultats de
l’étude de phase II dans la NASH (DESTINY-1) disponibles à ce jour
montrent des effets statistiquement significatifs du PXL065 sur le
taux de masse grasse dans le foie et sur des biomarqueurs liés à la
fibrogenèse et des scores de risques de fibrose, ainsi qu’une
amélioration de la fibrose et d’autres paramètres lors de l’analyse
histologique. Par rapport aux données publiées sur la pioglitazone,
la réduction des effets secondaires, tels que la prise de poids et
l’apparition d'œdème est également manifeste. Sur la base des
résultats précliniques, de Phase I et des résultats de Phase II,
Poxel estime que le PXL065 pourrait avoir un profil thérapeutique
supérieur à celui de la pioglitazone dans la NASH et pourrait
également présenter des propriétés intéressantes dans d’autres
indications, telles que l'adrénoleucodystrophie (ALD).
À propos de la NASH
La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est une maladie
métabolique sans origine claire qui devient rapidement une épidémie
mondiale. Elle se caractérise par l'accumulation de graisse dans le
foie provoquant une inflammation et une fibrose. La maladie peut
être silencieuse pendant une longue période, mais une fois qu'elle
s'accélère, des dommages graves et une cirrhose du foie peuvent
survenir, ce qui peut avoir un impact significatif sur la fonction
hépatique ou même entraîner une insuffisance hépatique ou un cancer
du foie. Les facteurs de risque typiques de la NASH comprennent
l'obésité, des taux élevés de lipides sanguins (tels que le
cholestérol et les triglycérides) et le diabète de type 2.
Actuellement, aucune thérapie curative ou spécifique n'est
disponible.
À propos de Poxel
Poxel est une société biopharmaceutique dynamique qui
s’appuie sur son expertise afin de développer des traitements
innovants contre les maladies métaboliques, dont la
stéatohépatite non-alcoolique (NASH) et certaines maladies
rares. Pour le traitement de la NASH, le PXL065
(R-pioglitazone stabilisée par substitution au deuterium) a atteint
son critère principal d'évaluation dans une étude de phase II
(DESTINY-1). Dans les maladies rares, le développement du
PXL770, un activateur direct, premier de sa classe, de la
protéine kinase activée par l’adénosine monophosphate (AMPK), est
centré sur l'adrénoleucodystrophie (ALD) et la polykystose rénale
autosomique dominante (ADPKD). TWYMEEG® (Imeglimine),
produit premier de sa classe de médicaments, qui cible le
dysfonctionnement mitochondrial, est désormais commercialisé pour
le traitement du diabète de type 2 au Japon par Sumitomo Pharma et
Poxel prévoit de recevoir des redevances et des paiements basés sur
les ventes. Sumitomo Pharma est le partenaire stratégique de Poxel
pour l’Imeglimine au Japon, en Chine, et dans onze autres pays
d’Asie. Poxel est cotée sur Euronext Paris, son siège social est
situé à Lyon, en France, et la Société dispose de filiales à Boston
aux États-Unis, et Tokyo au Japon.
Pour plus d’informations : www.poxelpharma.com.
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d'événements futurs sont sujettes à (i) des changements sans
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», « croire », « s'attendre à », « viser », « avoir l'intention de
», « pouvoir », « prévoir », « estimer », « planifier », « projeter
», « vouloir », « pouvoir avoir », « susceptible de », « probable
», « devoir », et d’autres mots et termes ayant un sens similaire
ou la forme négative qui en découle. Les déclarations prospectives
sont assujetties à des risques et à des incertitudes inhérentes
indépendants de la volonté de la Société qui pourraient conduire à
ce que les résultats ou les performances réels de la Société
diffèrent considérablement des résultats ou des performances
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_____________________________ 1 Cusi, et al., Ann Intern Med.
2016, 165(5), 305-315). 2 Musso et al. Hepatology 2017; 65:
1058-1061. 3 J Hepatol. 2016, 64(6),1388-402 ; Hepatology 2018, 67,
328-357. 4 Jacques et al. Hepatol Comm 2021; 5:1412-25.
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