- Le PXL065 est une nouvelle entité chimique dérivée de la
pioglitazone, qui a démontré, dans les études pré-cliniques, une
efficacité dans le traitement de la NASH sans déclencher d'effets
secondaires liés à l’activation des récepteurs peroxysomes
(PPARγ)
- Les premiers résultats de l’étude de Phase II sur 123
patients atteints de NASH non cirrhotique confirmée par biopsie
sont attendus au troisième trimestre 2022 ; l’étude a pour but
d’identifier la ou les doses pour un essai d'enregistrement de
Phase III
- Un développement simplifié comprenant un seul essai de Phase
II compte tenu des connaissances existantes sur la pioglitazone, y
compris dans le traitement de la NASH, et l’utilisation de la voie
réglementaire 505(b)(2), qui offre la possibilité d'un programme de
développement efficace et moins risqué
Regulatory News:
POXEL SA (Paris:POXEL) (Euronext – POXEL - FR0012432516),
société biopharmaceutique spécialisée dans le développement de
traitements innovants contre les maladies métaboliques, dont le
diabète de type 2 et la stéatohépatite non alcoolique (NASH) et les
maladies rares, a annoncé aujourd'hui la finalisation du
recrutement de DESTINY-1 (étude d’efficacité et de sécurité de la
pioglitazone R (PXL065) stabilisée par substitution au deutérium
dans le traitement de la NASH), un essai de Phase II évaluant
différentes doses du PXL065 pour le traitement de la NASH. Le
PXL065 est un nouveau stéréoisomère R de la pioglitazone stabilisé
par substitution au deutérium, molécule innovante brevetée. L’étude
DESTINY-1 de Phase II de détermination de dose, randomisée, en
double aveugle, avec contrôle placebo et en groupes parallèles,
d’une durée de 36 semaines, évaluera, dans plusieurs sites
cliniques aux États-Unis, l’efficacité et la sécurité du PXL065
chez 123 patients atteints de NASH non cirrhotique confirmée par
biopsie. Le critère d’évaluation principal sera l’évolution
relative du pourcentage de masse grasse dans le foie, évaluée par
résonnance magnétique (FGDP-IRM) permettant de mesurer la fraction
de graisse en densité de proton. L’étude évaluera également les
effets du PXL065 sur l’histologie hépatique, ainsi que sur d’autres
biomarqueurs métaboliques et non métaboliques. Les résultats de
l’étude de Phase II sont attendus au troisième trimestre 2022.
« La pioglitazone - et d'autres médicaments à base de
thiazolidinedione - ciblent à la fois des mécanismes génomiques
(PPARγ) et non génomiques. Il a été démontré que le PXL065,
stéréoisomère R de la pioglitazone stabilisé par substitution au
deutérium, reproduit de manière sélective les effets non génomiques
de la pioglitazone, et peut ainsi améliorer certains paramètres
clés de la NASH, tels que la stéatose, l'inflammation et la
fibrose. Ce profil préclinique pourrait donc avoir la même
efficacité sur la NASH que la pioglitazone, mais avec moins
d’effets secondaires indésirables liés aux récepteurs PPARγ, tels
que la prise de poids et la rétention hydrique », a déclaré David
E. Moller, Docteur en Médecine, Vice-Président Exécutif et
Directeur Scientifique de Poxel.
« Notre programme de développement de Phase I a confirmé que le
PXL065 était bien toléré, sans aucun événement indésirable signalé
et que le stéréoisomère R (faiblement PPARγ) souhaité était bien
présent de façon majoritaire et stable quelle que soit la dose. En
utilisant la voie réglementaire 505(b)(2) et avec la contribution
de plusieurs experts reconnus dans la NASH, l’étude DESTINY-1 a été
conçue avec une approche simplifiée pour confirmer que l’efficacité
du PXL065 dans la NASH est similaire à celle de la pioglitazone.
Les résultats de cet essai devraient nous permettre de définir la
dose (ou potentiellement les deux doses) pour l’étude pivot
confirmatoire », a déclaré Pascale Fouqueray, Docteur en Médecine,
PhD, Vice-Présidente Exécutive, Développement Clinique et Affaires
Règlementaires.
« La pioglitazone a de solides antécédents d'efficacité dans la
NASH, avec plus de 5 essais démontrant des avantages substantiels
sur l'histologie hépatique, qui correspondent ou dépassent la
plupart des résultats d'efficacité contemporains obtenus avec
d'autres molécules orales. Ainsi, vérifier cette hypothèse à
travers l’étude DESTINY-1 est un objectif logique. En tant
qu'investigateur principal de cet important essai, je suis très
heureux de voir que tout se déroule conformément à l’objectif
d’obtenir les résultats l'année prochaine » a ajouté Stephen
Harrison, MD, Président du Summit Clinical Research.
Plan de l’étude DESTINY-1 du PXL065
L'étude de Phase II de 36 semaines, chez 123 patients atteints
de NASH non cirrhotique, confirmée par biopsie, évaluera trois
doses du PXL065 (7,5, 15 et 22,5 mg) versus placebo. Le critère
d'évaluation principal de l’étude sera l’évolution de la masse
grasse dans le foie, évaluée par résonnance magnétique (FGDP-IRM),
à 36 semaines. L’étude s’intéressera également aux effets du PXL065
sur l’histologie hépatique, ainsi que sur d’autres biomarqueurs
métaboliques et non métaboliques. L’objectif principal de la Phase
II sera d’identifier la ou les doses optimales à évaluer dans un
essai d’enregistrement de Phase III.
A propos de la NASH
La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est une maladie
métabolique dont l’origine est mal connue et qui devient rapidement
une épidémie mondiale. Elle se caractérise par une accumulation de
graisse dans le foie, provoquant une inflammation et une fibrose.
Cette maladie peut rester silencieuse pendant longtemps, mais elle
peut évoluer vers des lésions sévères et une fibrose, pouvant à
terme aboutir à une insuffisance hépatique et/ou un cancer du foie.
Les facteurs de risque typiques de la NASH sont l’obésité, des taux
élevés de lipides sanguins (tels que le cholestérol et les
triglycérides), et le diabète. Le diabète de type 2 est également
une comorbidité fréquente (on estime qu'il est présent chez jusqu'à
50% des patients NASH). Il n’existe à l’heure actuelle aucun
traitement disponible contre la NASH.
À propos du PXL065
Le PXL065 est un nouveau stéréoisomère R de la pioglitazone
stabilisé par substitution au deutérium breveté. Bien que la
pioglitazone ne soit pas autorisée par la FDA pour le traitement de
la NASH, elle est le médicament le plus largement étudié pour le
traitement la NASH, et dont l’efficacité pour « résoudre la NASH
sans aggraver la fibrose » a été démontrée dans une étude de Phase
IV1. La pioglitazone est le seul médicament recommandé pour les
patients atteints de NASH confirmée par biopsie dans les Directives
des Pratiques publiées par l’AASLD (American Association for the
Study of Liver Diseases) et l’EASL (European Association for the
Study of the Liver)2. Cependant, l’utilisation hors indication de
la pioglitazone pour la NASH est limitée par ses effets secondaires
liés au récepteur PPARγ, tels que le gain de poids, les fractures
osseuses et la rétention hydrique.
La pioglitazone est un mélange à parts égales de deux molécules
miroirs (stéréoisomères R et S) se convertissant l’une en l’autre
in vivo. Grâce au deutérium, nous avons pu stabiliser chacun des
stéréoisomères et caractériser leurs différentes propriétés
pharmacologiques. Les études in vitro ont montré que le PXL065
cible et inhibe le transporteur mitochondrial du pyruvate (MPC).
Des études sur des modèles animaux précliniques ont mis en évidence
un effet anti-inflammatoire et une activité sur la NASH associée à
la pioglitazone avec peu ou pas de gain de poids ou de rétention
hydrique, ces effets secondaires étant associés au stéréoisomère
S3. Sur la base des résultats précliniques et de Phase I obtenus à
ce jour, Poxel estime que le PXL065 pourrait avoir un profil
thérapeutique supérieur à celui de la pioglitazone dans la
NASH.
A propos de Poxel
Poxel est une société biopharmaceutique dynamique qui
s’appuie sur son expertise afin de développer des traitements
innovants contre les maladies métaboliques, dont le diabète
de type 2 et la stéatohépatite non-alcoolique (NASH) et
certains troubles rares. La Société dispose actuellement de
programmes cliniques et opportunités à un stade précoce de
développement provenant de son activateur de la protéine kinase
activée par l'adénosine monophosphate (AMPK) et de ses plateformes
de molécules de thiazolidinediones deutérées (TDZ) pour le
traitement de maladies métaboliques chroniques et rares. Pour le
traitement de la NASH, le PXL065 (R-pioglitazone stabilisée
par substitution au deuterium) est en cours d’évaluation dans un
essai de Phase II (DESTINY-1). PXL770, un activateur direct,
premier de sa classe, de la protéine kinase activée par l’adénosine
monophosphate (AMPK), a terminé avec succès une étude de Phase IIa
de preuve de concept pour le traitement de la NASH en atteignant
ses objectifs.
Dans le domaine de l'adrénoleucodystrophie (ALD), maladie
métabolique héréditaire rare, la société a l'intention d'initier
des études de preuve de concept de Phase IIa avec les PXL065 et
PXL770 chez des patients atteints d'adrénomyéloneuropathie (AMN).
TWYMEEG® (Imeglimine), produit phare de Poxel et premier de
sa classe de médicaments, qui cible le dysfonctionnement
mitochondrial, a été approuvé au Japon le 23 juin 2021, et est
commercialisé pour le traitement du diabète de type 2. Poxel
s’attend à recevoir de Sumitomo Dainippon Pharma des paiements
basés sur les ventes et des redevances. Sumitomo Dainippon Pharma
est le partenaire stratégique de Poxel pour l’Imeglimine au Japon,
en Chine, en Corée du Sud, à Taïwan et dans neuf autres pays d’Asie
du Sud-Est. La Société entend poursuivre son développement par une
politique proactive de partenariats stratégiques et le
développement de son portefeuille de candidats médicaments. Poxel
est cotée sur Euronext Paris, son siège social est situé à Lyon, en
France, et la Société dispose de filiales à Boston aux États-Unis,
et Tokyo au Japon.
Pour plus d’informations : www.poxelpharma.com.
Toutes les déclarations autres que les énoncés de faits
historiques inclus dans le présent communiqué de presse au sujet
d'événements futurs sont sujettes à (i) des changements sans
préavis et (ii) des facteurs indépendants de la volonté de la
Société. Ces déclarations peuvent comprendre, sans s'y limiter,
tout énoncé précédé, suivi ou incluant des mots tels que « cibler
», « croire », « s'attendre à », « viser », « avoir l'intention de
», « pouvoir », « prévoir », « estimer », « planifier », « projeter
», « vouloir », « pouvoir avoir », « susceptible de », « probable
», « devoir », « prévisions » et d’autres mots et termes ayant un
sens similaire ou la forme négative qui en découle. Les
déclarations prospectives sont assujetties à des risques et à des
incertitudes inhérentes indépendants de la volonté de la Société
qui pourraient conduire à ce que les résultats ou les performances
réels de la Société diffèrent considérablement des résultats ou des
performances attendus exprimés ou sous-entendus dans ces
déclarations prospectives.
1 Cusi, et al., Ann Intern Med. 2016, 165(5), 305-315). 2 J
Hepatol. 2016, 64(6),1388-402 ; Hepatology 2018, 67, 328-357. 3
Jacques et al. Deuterium‐Stabilized (R)‐Pioglitazone (PXL065) is
responsible for pioglitazone efficacy in NASH yet exhibits little
to no PPARγ activity Hepatol Comm 2021; 5:1412-25.
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