- Ces données confirment l’efficacité potentielle du PXL065 et
du PXL770 dans le traitement de la NASH
- L’analyse des résultats de l’étude de phase Ib pour le
PXL065 (stéréoisomère R de la pioglitazone stabilisé par
substitution au deutérium) montre que la dose de 15 mg administrée
une fois par jour devrait être équivalente à 45 mg d’Actos®1, avec
peu voire aucun effet secondaire lié au récepteur PPARg, tel que la
prise de poids
- Dans un modèle de NASH chez le rongeur, le PXL770, un
activateur direct de la protéine kinase activée par l’adénosine
monophosphate (AMPK), premier de sa classe, a montré des bénéfices
additionnels lorsqu’il était administré en association avec
d’autres candidats médicaments pour la NASH, comparé à ces composés
administrés seuls
- Le PXL770 a produit des effets anti-inflammatoires sur le
foie et le tissu adipeux chez la souris, ainsi que sur des cellules
immunitaires humaines
- Des biomarqueurs spécifiques liés à des améliorations de la
fonction mitochondriale ont été mis en évidence dans le foie de
souris traitées par le PXL770
- Poxel organisera un évènement centré sur les résultats du
PXL770, qui se tiendra le 14 décembre 2020, en présence du
Professeur Kenneth Cusi, MD, expert de la NASH
- Une analyse détaillée des résultats de l’étude de phase IIa
du PXL770 pour la sous-population des diabétiques de type 2, ainsi
que le plan de la phase IIb sont attendus dans les prochaines
semaines
Regulatory News:
POXEL SA (Euronext : POXEL - FR0012432516) (Paris:POXEL),
société biopharmaceutique spécialisée dans le développement de
traitements innovants des maladies métaboliques, dont le diabète de
type 2 et la stéatohépatite non alcoolique (NASH), annonce
aujourd’hui la présentation de données cliniques pour le PXL065
issues de son étude de phase Ib, mettant en évidence un profil
pharmacocinétique proportionnel à la dose, avec un rapport
sensiblement modifié entre les stéréoisomères R et S corroborant
les résultats précliniques et de phase Ia. Par ailleurs, plusieurs
études précliniques étayant l’efficacité du PXL770 dans la NASH et
dans d’autres maladies métaboliques ont été présentées. Ces données
étaient mises en évidence dans quatre e-posters à l’occasion du
congrès The Liver Meeting® Digital Experience 2020, qui s’est tenu
virtuellement du 13 au 16 novembre 2020, en association avec
l’AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases). Les
e-posters sont disponibles sur le site web de Poxel en utilisant le
lien suivant :
https://www.poxelpharma.com/enus/product-pipeline/posters.
« Nous sommes très heureux de présenter nos données qui mettent
en évidence le potentiel du PXL065 et du PXL770, nos candidats
cliniques pour le traitement de la NASH, administrés par voie orale
et premiers de leur classe, et qui complètent les résultats
observés à ce jour dans les deux programmes », déclare Thomas Kuhn,
Directeur Général de Poxel. « Des analyses complémentaires de notre
étude de phase Ib mettent en évidence l’équivalence entre la dose
de 15 mg de PXL065 et celle de 45 mg d’Actos®. Ce résultat
est particulièrement significatif car il suggère que notre candidat
médicament pourrait potentiellement avoir un profil thérapeutique
supérieur à celui d’Actos®, avec une efficacité équivalente
ou supérieure, tout en réduisant, voire en éliminant les effets
secondaires indésirables liés au récepteur PPARγ, y compris la
prise de poids ».
« Par ailleurs, les données précliniques des trois e-posters sur
le PXL770 révèlent la possibilité d’effets directs sur des
composantes clés de la NASH, ainsi que son potentiel en
monothérapie et en association avec d’autres composés », poursuit
Thomas Kuhn. « Associées aux résultats positifs de phase IIa, ces
données justifient la poursuite du développement du PXL770 et nous
nous réjouissons de publier prochainement de nouvelles données,
comprenant une analyse supplémentaire de l’étude de phase IIa,
ainsi que le plan de l’étude de phase IIb qui sera menée chez des
patients atteints de NASH confirmée par biopsie ».
Le PXL065, le stéréoisomère R de la pioglitazone stabilisé par
substitution au deutérium breveté, est en cours d’évaluation dans
l’étude de phase II DESTINY 1, menée chez des patients atteints de
NASH confirmée par biopsie afin d’identifier la ou les doses
optimales à utiliser dans l’étude d’enregistrement de phase III. Le
PXL770, activateur direct de l’AMPK, premier de sa classe, sera
prochainement évalué dans une étude de phase IIb pour le traitement
de la NASH sans cirrhose confirmée par biopsie. L’étude de phase
IIa de preuve de concept de la Société, STAMP-NAFLD, menée chez des
patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), a
récemment atteint son critère d’évaluation principal et ses
objectifs, démontrant la sécurité et la bonne tolérance du PXL770,
avec une amélioration statistiquement significative de la baisse
relative de la teneur en graisse du foie mesurée en densité de
proton estimée par imagerie par résonance magnétique (IRM-PDFF) à
12 semaines. Par ailleurs, des résultats sur plusieurs paramètres
cliniques et plusieurs études précliniques ont démontré le
potentiel plus large du PXL770 dans d’autres maladies métaboliques.
Poxel évalue également d’autres molécules à un stade plus précoce
de développement issus de sa plateforme AMPK et sa plateforme de
molécules de thiazolidinediones deutérées (TZD) ciblant d’autres
maladies métaboliques chroniques et rares.
Résumé des résultats de l’étude de
phase Ib sur le PXL065
Titre : L’étude de phase Ib sur le PXL065 (stéréoisomère R de
la pioglitazone stabilisé par substitution au deutérium), un
candidat innovant pour le traitement de la NASH, a montré que la
dose de 15 mg devrait être équivalente à 45 mg d’Actos®
L’étude de phase Ib randomisée, en double aveugle et avec
contrôle placebo menée chez des sujets sains a comparé les doses de
7,5, 15, ou 30 mg de PXL065 à 45 mg d’Actos® pendant sept
jours, avec une évaluation de l’effet des aliments à 15 mg. Les
objectifs de l’étude comprenaient l’évaluation du profil
pharmacocinétique et pharmacodynamique (PK/PD) du PXL065, en
comparant spécifiquement les expositions relatives aux
stéréoisomères R et S. L’étude a aussi évalué la variabilité
intra-individuelle et l’exposition aux principaux métabolites de la
pioglitazone, M-III et M-IV.
L’étude de phase Ib a atteint ses critères d’évaluation, et a
démontré un bon profil de sécurité et de tolérance. Un profil
proportionnel à la dose a été établi à toutes les doses testées. La
dose de 15 mg de PXL065 était associée à une exposition plasmatique
au stéréoisomère R de la pioglitazone similaire à celle obtenue
avec 45 mg d’Actos® ; en revanche, l’exposition au
stéréoisomère S de la pioglitazone (déjà identifié comme étant le
seul stéréoisomère doté d’une activité agoniste PPARγ) était 5 fois
plus faible après la prise de PXL065 comparée à celle
d’Actos®. Regroupées, ces données indiquent que la
substitution par deutérium au centre chiral du PXL065 assure une
stabilisation constante, qui ralentit l’interconversion des
stéréoisomères. Par ailleurs, l’analyse des métabolites montre que
le métabolisme du PXL065 reste identique comparé à celui de la
pioglitazone. D’après les données précliniques et ces résultats de
phase I sur la PK chez l’homme, une dose d’environ 15 mg de PXL065
devrait conduire à une exposition chronique au stéréoisomère R
désiré de la pioglitazone et à une efficacité sur la NASH
similaires à celles obtenues avec 45 mg d’Actos®, tout en
réduisant, voire en éliminant les effets secondaires liés au
récepteur PPARγ, tels que la prise de poids.
« Nos résultats précliniques ont montré que l’efficacité
d’Actos® dans la NASH passe par le stéréoisomère R de la
pioglitazone, en grande partie par des voies non génomiques, dont
l’inhibition du transporteur mitochondrial du pyruvate, tandis que
le stéréoisomère S de la pioglitazone est un puissant agoniste du
récepteur PPARγ, considéré comme étant la cause de la prise de
poids et de la rétention hydrique. Notre objectif en développant le
PXL065, le stéréoisomère R de la pioglitazone stabilisé par
substitution au deutérium, est de reproduire l’efficacité
d’Actos®, tout en limitant ou en éliminant les effets
secondaires indésirables associés au récepteur PPARγ », explique le
Dr. Pascale Fouqueray, PhD, Vice-Président Exécutif, Développement
Clinique et Affaires Réglementaires de Poxel. « Une analyse
complémentaire a montré que la série complète des données de notre
étude de phase Ib sur le PXL065 corrobore notre analyse principale,
montrant que le PXL065 était bien toléré et qu’il possédait une
biodisponibilité supérieure à Actos®. Par ailleurs, d’après
les données PK de cette étude et les données précliniques, la dose
de 15 mg de PXL065 devrait avoir une efficacité équivalente à celle
de 45 mg d’Actos®, avec peu, voire aucun effet secondaire
lié à l'activation du récepteur PPARγ. Démontrer cette équivalence
de doses est une étape importante qui devrait nous permettre
d'optimiser le développement du PXL065. Nous sommes impatients de
confronter ces projections avec les données de notre étude de phase
II DESTINY 1 menée chez des patients atteints de NASH confirmée par
biopsie, qui vise à déterminer la ou les doses optimales à utiliser
dans l’étude d’enregistrement de phase III ».
Résumé des résultats précliniques sur
le PXL770
Poxel a présenté trois e-posters précliniques sur le PXL770 lors
de la conférence The Liver Meeting. Les données présentées sont
résumées ci-dessous :
Titre : Le PXL770, un activateur direct de la protéine kinase
activée par l’adénosine monophosphate (AMPK), premier de sa classe,
montre une meilleure efficacité en association avec d’autres
approches thérapeutiques clés ciblant la NASH
Le PXL770 a été évalué en association avec d’autres candidats
médicaments pour le traitement de la NASH, dont un agoniste des
récepteurs du GLP-1 (GLP-1 R), le sémaglutide (SMG), un agoniste du
récepteur farsénoïde X (FXR), l’acide obéticholique (OCA), et un
agoniste du récepteur de l’hormone thyroïdienne β (THR-β), le
resmetirom (MGL), dans un modèle murin de NASH induit par une
alimentation riche en graisses (DIO-NASH) et confirmé par biopsie.
Les données de ces études ont démontré que l’association du PXL770
avec soit OCA, SMG ou MGL entraînait une amélioration plus
importante de certains paramètres de la NASH que lorsque ces
composés étaient administrés en monothérapie, soulignant ainsi
l’avantage potentiel d’associer le PXL770 avec des agonistes de
FXR, GLP1-R et THR-β pour traiter la NASH.
« La NASH est une maladie complexe qui nécessite des traitements
ciblant plusieurs aspects essentiels de sa physiopathologie. Ces
résultats précliniques corroborent l’efficacité observée dans notre
étude de phase IIa et renforcent notre thèse selon laquelle le
PXL770 est capable de s’attaquer à plusieurs des principaux
processus pathologiques en cause dans cette maladie, tels que
l’inflammation et la stéatose hépatique. Par ailleurs, ces données
soulignent le potentiel du PXL770 à la fois en monothérapie et en
association avec d’autres composés, mettant en évidence des
bénéfices additifs associés à une meilleure efficacité, comparé à
l’administration des composés en monothérapie », explique le Dr.
David E. Moller, Vice-Président Exécutif et Directeur Scientifique
de Poxel. « Des données relevées dans toutes les études
précliniques et cliniques ont montré que l’AMPK joue un rôle clé
dans le métabolisme énergétique des cellules et qu’il semble aussi
agir directement sur la réduction de l’inflammation et sur
l’amélioration de la fonction mitochondriale. Il est important de
noter que, non seulement ces propriétés soulignent le potentiel
prometteur du PXL770 dans la NASH, mais elles traduisent aussi le
potentiel thérapeutique de ce nouveau mécanisme d’action dans
d’autres maladies métaboliques chroniques et rares ».
Titre : Le PXL770, un activateur direct de la protéine kinase
activée par l’adénosine monophosphate (AMPK), premier de sa classe,
et potentielle solution thérapeutique dans le traitement de la
NASH, produit des effets anti-inflammatoires sur le foie et le
tissu adipeux chez la souris, et sur des cellules immunitaires
humaines
Les effets du PXL770 sur l’inflammation ont été évalués à la
fois in vivo et in vitro, sur le foie de souris DIO-NASH, sur le
tissu adipeux de souris ob/ob, et sur des cellules immunitaires
humaines. Les résultats indiquent que le PXL770 avait des effets
anti-inflammatoires dans les trois cas, y compris des effets
directs in vitro. Chez la souris DIO-NASH, le PXL770 a amélioré le
score d’activité de la NAFLD (score NAS) en réduisant la stéatose
hépatique, le ballonnement des hépatocytes et l’inflammation
hépatique, caractéristiques typiques de la NASH. Sur des explants
de tissu adipeux, le PXL770 a empêché l’activation du facteur de
transcription NF-kB dans le noyau cellulaire, tout en réduisant en
même temps la sécrétion de plusieurs cytokines inflammatoires. Dans
des cellules dendritiques humaines provenant de deux donneurs, le
PXL770 a réduit la libération d’IL-6, d’IL-12 et de TNFα et a
favorisé une augmentation des lymphocytes T régulateurs. Les effets
démontrés de l’activation de l’AMPK par le PXL770 sur
l’inflammation dépassent la seule modulation métabolique et sont
prometteurs pour le traitement de la NASH, ainsi que pour d’autres
maladies inflammatoires et métaboliques.
Titre : Le PXL770, un activateur direct de la protéine kinase
activée par l’adénosine monophosphate (AMPK), premier de sa classe,
améliore la fonction mitochondriale hépatique dans un modèle de
NASH chez le rongeur
Les mitochondries dans les cellules hépatiques jouent un rôle
crucial dans le développement et la pathogénie de la stéatose et de
la NASH. Les études ont montré que l’AMPK améliore la santé des
mitochondries en agissant sur divers aspects de leur homéostasie.
Les effets potentiels du PXL770 sur les mitochondries ont été
évalués dans un modèle de souris DIO-NASH confirmé par biopsie. Les
données ont démontré que le PXL770 a un effet positif sur la santé
des mitochondries, notamment mesuré par des améliorations de
marqueurs de la biogenèse mitochondriale, de leur structure en
réseau, du stress oxydant, et de l’apoptose d’origine
mitochondriale. Ces résultats pourraient supporter les
améliorations du score NAS pour tous les paramètres de la NASH, et
en particulier la stéatose hépatique et la mort cellulaire.
Poxel présentera les résultats précliniques du PXL770 et
l’analyse des résultats de son étude de Phase IIa lors d’un
évènement qu’elle organise le 14 décembre 2020, en présence d’un
expert de la NASH, le Professeur Kenneth Cusi, MD, Chef de la
division Endocrinologie, Diabète et Métabolisme au sein du
Département de Médecine de l’Université de Floride. Plus
d’informations concernant cet évènement seront disponibles sur la
page Evènement du site internet de la Société, accessible au lien
suivant :
https://www.poxelpharma.com/fr/actualites-medias/evenements.
À propos de la NASH La stéatohépatite non alcoolique
(NASH) est une maladie métabolique dont l’origine est mal connue et
qui devient rapidement une épidémie mondiale. Elle se caractérise
par une accumulation de lipides dans le foie, provoquant une
inflammation et une fibrose. La maladie peut rester silencieuse
pendant longtemps, mais lorsque sa progression s’accélère, elle
peut entraîner des lésions sévères et une cirrhose hépatique, qui
peuvent altérer de manière significative les fonctions hépatiques,
et entraîner une insuffisance hépatique ou un cancer du foie. Les
facteurs de risque typiques de la NASH sont l’obésité, des taux
élevés de lipides sanguins (tels que le cholestérol et les
triglycérides), et le diabète de type 2. Il n’existe actuellement
aucun traitement curatif ou spécifique.
À propos du PXL770 Le PXL770 est un activateur direct de
la protéine kinase activée par l’adénosine monophosphate (AMPK),
premier de sa classe. L'AMPK a un rôle de régulateur métabolique
ayant une fonction clé sur le métabolisme des lipides,
l'homéostasie du glucose et l'inflammation. Du fait de ce rôle clé,
cibler l'AMPK offre l'opportunité de poursuivre un large éventail
d'indications pour traiter les maladies métaboliques chroniques, y
compris les maladies affectant le foie, comme la stéatohépatite non
alcoolique (NASH).
À propos du PXL065 Le PXL065 est le stéréoisomère R de la
pioglitazone stabilisé par substitution au deutérium breveté. Bien
que la pioglitazone ne soit pas autorisée par la FDA pour le
traitement de la NASH, elle est le médicament le plus largement
étudié pour le traitement de cette maladie, et dont l’efficacité
pour « résoudre la NASH sans aggraver la fibrose » a été démontrée
dans une étude de phase IV2. La pioglitazone est le seul médicament
recommandé pour les patients atteints de NASH confirmée par biopsie
dans les Directives des Pratiques publiées par l’AASLD (American
Association for the Study of Liver Diseases) et l’EASL (European
Association for the Study of the Liver)3. Cependant, l’utilisation
hors indication de la pioglitazone pour la NASH est limitée par ses
effets secondaires liés au récepteur PPARγ, tels que le gain de
poids, les fractures osseuses et la rétention hydrique.
La pioglitazone est un mélange à parts égales de deux molécules
miroirs (stéréoisomères R et S) qui s’interconvertissent in vivo.
Grâce au deutérium, nous avons pu stabiliser chacun des
stéréoisomères et caractériser leurs différentes propriétés
pharmacologiques. Les études in vitro ont montré que le PXL065
cible et inhibe le transporteur mitochondrial du pyruvate (MPC).
Des études précliniques sur des modèles animaux ont mis en évidence
que le PXL065 montre un effet anti-inflammatoire et une activité
sur la NASH liés à la pioglitazone avec peu ou pas de gain de poids
ou de rétention hydrique, ces effets secondaires étant associés au
stéréoisomère S. Sur la base des résultats précliniques et de phase
I obtenus à ce jour, Poxel estime que le PXL065 pourrait avoir un
profil thérapeutique supérieur à celui de la pioglitazone dans la
NASH.
A propos de POXEL Poxel est une société
biopharmaceutique dynamique qui s’appuie sur son expertise afin
de développer des traitements innovants contre les maladies
métaboliques, dont le diabète de type 2 et la
stéatohépatite non-alcoolique (NASH). La Société dispose
actuellement d'un portefeuille de 3 produits à un stade de
développement clinique intermédiaire à avancé ainsi que des
opportunités à un stade plus précoce. L’Imeglimine, produit
phare de Poxel et premier d’une nouvelle classe de médicaments,
cible le dysfonctionnement mitochondrial. Sumitomo Dainippon Pharma
est le partenaire stratégique de Poxel pour l’Imeglimine au Japon,
en Chine, en Corée du Sud, à Taïwan et dans neuf autres pays d’Asie
du Sud-Est. Une demande d’enregistrement d’un nouveau médicament au
Japon (J-NDA) a été déposée auprès de l’Agence Japonaise des
dispositifs pharmaceutiques et médicaux (PMDA) afin d’obtenir
l’autorisation de fabrication et de commercialisation de
l’Imeglimine dans le traitement du diabète de type 2. La Société a
également établi un partenariat avec Roivant Sciences qui prend en
charge le développement de l’Imeglimine et sa commercialisation aux
États-Unis, en Europe et dans d’autres pays non couverts par le
partenariat conclu avec Sumitomo Dainippon Pharma. La phase II de
preuve de concept pour le traitement de la NASH du PXL770,
un activateur direct, premier de sa classe, de la protéine kinase
activée par l’adénosine monophosphate (AMPK) a été réalisée avec
succès et a atteint son critère principal d’efficacité. Le PXL770
pourrait également traiter d’autres maladies métaboliques
chroniques. Le PXL065 (R-pioglitazone stabilisée par
substitution au deutérium), un inhibiteur du transporteur
mitochondrial du pyruvate (Mitochondrial Pyruvate Carrier – MPC)
est entré en phase II simplifiée pour le traitement de la NASH.
Poxel dispose également d’autres programmes à un stade plus précoce
de développement provenant de sa plateforme AMPK et de sa
plateforme de molécules de thiazolidinediones deutérées (TZD) pour
le traitement de maladies métaboliques chroniques et rares. La
Société entend poursuivre son développement par une politique
proactive de partenariats stratégiques et le développement de son
portefeuille de candidats médicaments. Poxel est cotée sur Euronext
Paris, son siège social est situé à Lyon, en France, et la Société
dispose de filiales à Boston aux États-Unis, et Tokyo au Japon.
Pour plus d’informations : www.poxelpharma.com.
Dans le contexte de l’épidémie de COVID-19 qualifiée de pandémie
par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) le 12 mars 2020, la
Société évalue régulièrement l’impact de la pandémie sur ses
activités.
Sur la base de cette évaluation, et des informations publiques
disponibles à la date de ce communiqué de presse, la Société n’a
pas identifié d’impact significatif négatif de la pandémie de
COVID-19 sur ses activités qui demeure non résolu. Toutefois, la
Société prévoit que la pandémie de COVID-19 pourrait avoir d’autres
impacts négatifs notables sur ses activités. À l’échelle mondiale,
le COVID-19 pourrait notamment affecter l’organisation interne et
l’efficacité de la Société, en particulier dans les pays où elle
est implantée et où les autorités mettent en place des mesures de
confinement. De plus, la pandémie de COVID-19 est susceptible
d’affecter les conditions de marché et la capacité de la Société à
rechercher des financements supplémentaires et/ou à conclure de
nouveaux partenariats. De façon plus spécifique, la Société
pourrait pâtir de retards dans son approvisionnement en principes
ou en produits pharmaceutiques, dans l’initiation ou le calendrier
de résultats d’essais précliniques ou cliniques, ainsi que dans les
réponses attendues des autorités réglementaires, susceptibles
d’affecter ses programmes de développement et de partenariats. La
Société continue de suivre la situation de façon proactive.
Toutes les déclarations autres que les énoncés de faits
historiques inclus dans le présent communiqué de presse au sujet
d'événements futurs sont sujettes à (i) des changements sans
préavis et (ii) des facteurs indépendants de la volonté de la
Société. Ces déclarations peuvent comprendre, sans s'y limiter,
tout énoncé précédé, suivi ou incluant des mots tels que « cibler
», « croire », « s'attendre à », « viser », « avoir l'intention de
», « pouvoir », « prévoir », « estimer », « planifier », « projeter
», « vouloir », « pouvoir avoir », « susceptible de », « probable
», « devoir », et d’autres mots et termes ayant un sens similaire
ou la forme négative qui en découle. Les déclarations prospectives
sont assujetties à des risques et à des incertitudes inhérentes
indépendants de la volonté de la Société qui pourraient conduire à
ce que les résultats ou les performances réels de la Société
diffèrent considérablement des résultats ou des performances
attendus exprimés ou sous-entendus dans ces déclarations
prospectives.
1 Actos® est le nom commercial de la pioglitazone et une marque
déposée par Takeda Chemical Industries, Ltd. 2 Cusi, et al., Ann
Intern Med. 2016, 165(5), 305-315). 3 J Hepatol. 2016,
64(6),1388-402; Hepatology 2018, 67, 328-357.
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investisseurs aurelie.bozza@poxelpharma.com +33 6 99 81 08 36
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Trophic Communications Stephanie May / Joanne Tudorica
may@trophic.eu / tudorica@trophic.eu +49 171 351 2733 / +49 175 804
1816
Grafico Azioni Poxel (EU:POXEL)
Storico
Da Mar 2024 a Apr 2024
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