Efficacité hautement significative de CER-001 dans le sepsis
induisant une réduction soutenue et statistiquement significative
des endotoxines (LPS) et une diminution conséquente des cytokines
inflammatoires et des marqueurs du dysfonctionnement
endothélial
Réduction de la gravité des Lésions Rénales Aiguës (AKI –
Acute Kidney Injury), tendance à la baisse de la mortalité, durée
de séjour plus courte en unité de soins intensifs
Stratégie thérapeutique prometteuse de CER-001 dans le
sepsis, améliorant les résultats et atténuant l'inflammation et les
lésions des organes, avec le potentiel de sauver des vies
Publication simultanée des résultats complets de l'étude
RACERS en exclusivité dans la revue BMC Medicine (Nature
Springer).
Regulatory News:
ABIONYX Pharma, (FR0012616852 - ABNX – éligible PEA PME),
société de biotechnologie de nouvelle génération dédiée à la
découverte et au développement de thérapies innovantes basées sur
la seule apolipoprotéine apoA-I humaine recombinante au monde,
annonce aujourd'hui les résultats complets de l'essai clinique de
phase 2 RACERS évaluant CER-001, une thérapie basée sur l'apoA-I
pour le traitement du sepsis, à l’occasion de la présentation d’un
poster lors de la Late Breaking Clinical Session de la Kidney Week
de l’édition 2023 du Congrès Annuel de l'American Society of
Nephrology (ASN).
Ce qu’il faut retenir des données de
RACERS : CER-001 a rapidement et significativement
éliminé les endotoxines, et le résultat s'est maintenu
(p<0,05 aux jours 3, 6 et 9), alors que même au 9ème jour
les patients recevant le traitement standard seul n’ont montré
aucune diminution des niveaux d’endotoxines par rapport à la ligne
de base. La mortalité chez tous les patients à 30 jours était de
6,7% pour le groupe traité par CER-001 et de 20,0% pour les
patients traités avec les traitements standards seuls. Cela
représente une Réduction du Risque Relatif – RRR de 65%. Au
sein des patients gravement malades en unité de soins intensifs,
les taux de mortalité étaient de 14,7% contre 50,0% pour les
patients recevant le traitement standard seul (RRR = 71%).
Les patients en unité de soins intensifs traités par CER-001 sont
sortis de l'hôpital plus tôt que les patients recevant les
traitements standards seuls, avec un séjour moyen en unité de
soins intensifs inférieur de 5 jours (23,2 jours contre 28,5
jours).
Au cours de l'essai RACERS, qui a évalué des patients atteints
de sepsis, CER-001 était ajouté au traitement standard et a
démontré une élimination statistiquement significative et durable
des endotoxines par rapport au traitement standard seul (p<0,05
aux jours 3, 6 et 9). Le traitement par CER-001 a par la suite
montré une activité immunomodulatrice, conduisant à des réductions
rapides et significatives des cytokines pro-inflammatoires (telles
que, IL-6, IL-8, TNF-α, MCP-1), des marqueurs du dysfonctionnement
endothélial (sVCAM, sICAM) et d'un biomarqueur de mortalité
(sTREM-1).
De plus, les patients traités avec CER-001 ont présenté une
réduction de la sévérité des lésions rénales aiguës et une tendance
à l'amélioration de la survie par rapport au placebo. Une tendance
à l’amélioration de la survie et à la réduction de la durée du
séjour en unité de soins intensifs, due à un besoin moindre de
suppléance d’organes, a par ailleurs été observée avec CER-001 au
sein d’un sous-ensemble de patients gravement malades recrutés dans
les unités de soins intensifs.
« Nos données issues de l’essai RACERS soulignent l'innocuité et
l'efficacité d'un nouveau composé mimétique de HDL dans la
septicémie », déclare le Pr. Loreto Gesualdo, chef de l'Unité de
Néphrologie, Dialyse et Transplantation de l'Université de Bari
Aldo Moro, en Italie, et investigateur principal de l'étude
RACERS. « Les données fournissent des informations précieuses
sur les multiples effets des HDL au sein d’une population
hétérogène de patients septiques. La capacité de CER-001 à contrer
l'inflammation, à moduler la réponse immunitaire et à protéger les
cellules endothéliales, en fait une option thérapeutique
potentielle prometteuse pour le sepsis. »
« Les données de l'étude ont de profondes implications dans la
gestion du sepsis, et les effets pléiotropes de CER-001 constituent
une promesse forte pour atténuer la gravité de l'inflammation
critique et la défaillance des organes dans le sepsis », a
déclaré Cyrille Tupin, Directeur Général d'ABIONYX Pharma. «
Compte tenu du poids économique et de la mortalité élevée associés
au sepsis, troisième cause de décès dans le monde, la nouvelle
approche thérapeutique avec CER-001 est un espoir immense pour
répondre aux besoins médicaux non satisfaits en matière de soins
intensifs. »
Résultats détaillés de RACERS
RACERS est une étude pilote ouverte, randomisée (phase 2a),
conçue pour déterminer, en fonction de la sécurité, la dose
optimale de CER-001 en combinaison avec les soins standards chez
les patients septiques, pour identifier les effets sur l'apparition
et la gravité des lésions rénales aiguës (Acute Kidney Injury ou
AKI), et pour évaluer les changements dans les niveaux
d'endotoxines et d'IL-6, ainsi que d'autres marqueurs clés de
l'inflammation et de la dysfonction endothéliale.
Les participants présentant un sepsis due à une infection de la
cavité intra-abdominale ou un urosepsis dû à des bactéries à
Gram-négatif provoquant des niveaux élevés d'activité
endotoxinique, et séquentiellement un score de défaillance d'organe
d'au moins 2 points (mesuré par le score SOFA), ont été recrutés au
sein d’unités de soins intensifs ou en unité de néphrologie
sous-intensive pour participer à l'étude.
L'objectif principal de l'étude était de déterminer, en fonction
de la sécurité, la dose optimale de CER-001 en combinaison avec les
soins standards chez les patients septiques. En outre, l'étude vise
à analyser si le traitement par CER-001 a un effet sur l'apparition
et la gravité des lésions rénales aiguës selon les critères KDIGO
(Kidney Disease Improving Global Outcomes).
Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le changement
par rapport au niveau de référence (la dernière mesure prise avant
l'administration au jour 1) aux jours 3, 6 et 9 pour les niveaux
d'endotoxines et d'IL-6, le score SOFA et d'autres marqueurs clés
de l'inflammation et de la dysfonction endothéliale. Les données
sur la mortalité au jour 30 ont également été rapportées en tant
que critère exploratoire pré-spécifié.
Aucun problème de sécurité n'a été identifié pour l'un ou
l'autre des schémas posologiques de CER-001. La plupart des
patients (11 sur 20 soit 55%) souffraient déjà de lésions rénales
aiguës au moment de leur randomisation pour participer à l'étude.
Chez ces patients, aucune amélioration n'a été constatée au 6ème
jour avec le traitement standard (0 sur 3), alors que 50% des
patients traités avec CER-001 ont vu leur état s'améliorer (4 sur
8).
Les niveaux d'ApoA-I, connus pour être fortement réduits chez
les patients atteints de sepsis et de choc septique123, ont
augmenté rapidement lorsque CER-001 a été ajouté au traitement
standard (p=0,0067 au jour 3). Les endotoxines provenant de
bactéries à Gram-négatif, également appelées lipopolysaccharides
(LPS), étaient élevées chez tous les patients au lancement de
l’étude, comme prérequis par les critères d'entrée dans l'étude.
CER-001 a rapidement et significativement éliminé les LPS et le
résultat s'est maintenu (p<0,05 aux jours 3, 6 et 9), alors que
les patients sous traitement standard seul avaient encore des
niveaux de LPS supérieurs au niveau de référence au jour 9.
Une revue récente4 des études portant sur les protéines
circulantes et les marqueurs lipidiques pour le diagnostic et le
pronostic du sepsis non-COVID-19, a identifié l'IL-8 et l'ICAM
comme des marqueurs importants corrélés non seulement à la
détection du sepsis, mais aussi fortement associés à l’état du
patient. Au sein de l'étude RACERS, les patients traités par une
combinaison de CER-001 et des soins standards ont présenté des
diminutions significatives d'IL-8 (p=0,004) et d'ICAM (p=0,002) au
6ème jour de l'étude par rapport aux soins standards seuls.
Le récepteur soluble sTREM-1 (pour "soluble-Triggering receptor
expressed on myeloid cells 1") a également été désigné comme
prédictif de la progression de la septicémie vers le choc septique
et de la mortalité.5 Les patients traités par CER-001 ont montré
des diminutions significatives rapides et soutenues du sTREM-1 du
3ème jour (p=0,0218) au 30ème jour (p=0,0005), alors que les
patients traités par les soins standards n'ont obtenu que des
diminutions minimes par rapport aux niveaux de référence.
La mortalité chez tous les patients à 30 jours était de 6,7%
pour le groupe traité par CER-001, et de 20,0% pour les patients
traités avec les soins standards seuls (réduction du risque relatif
– RRR = 65%). Au sein du sous-ensemble des patients gravement
malades recrutés en unité de soins intensifs, les taux étaient
respectivement de 14,7% et de 50,0% (RRR = 71%). En outre, les
patients en unité de soins intensifs traités par CER-001 sont
sortis de l'hôpital plus tôt que les patients recevant des soins
standards, avec un séjour moyen en unité de soins intensifs
inférieur de 5 jours à celui des patients recevant des soins
standards (23,2 jours contre 28,5 jours).
Le poster des résultats présenté à l’occasion de la Late
Breaking Clinical Session de la Kidney Week de l’ASN, présentant
les données complètes de RACERS, est disponible sur le site
internet de la société.
Les résultats complets de l'étude RACERS ont donné lieu
simultanément à une publication exclusive dans la revue BMC
Medicine (Nature Springer).
A propos du sepsis :
Le sepsis se caractérise par une dérégulation de la réponse
immunitaire et par des altérations métaboliques, notamment une
diminution des taux de lipoprotéines de haute densité (HDL) et
d'apoA-I. Nos recherches les plus récentes ont mis en évidence les
propriétés variées des HDL/apoA-I, notamment leur capacité à piéger
les LPS, leurs effets anti-inflammatoires et leur capacité à
préserver l'intégrité endothéliale dans un modèle porcin AKI induit
par les LPS et traité avec CER-001.
La sévérité du sepsis est évaluée grâce au score d'évaluation
séquentielle de la défaillance des organes (score SOFA), qui permet
de détecter la mortalité chez les patients. Un score SOFA inférieur
à deux est associé à une survie >90%, tandis qu'un score
supérieur à 20 est associé à une mortalité >94%.
A propos de CER-001
CER-001 est un nouveau mimétique du HDL, composé d’une apoA-I
humaine recombinante et de phospholipides, conçue pour imiter les
propriétés bénéfiques des HDL naissantes. La liaison entre les
lipides des pathogènes et les HDL entraîne la séquestration, la
neutralisation et l'inactivation de leurs effets
pro-inflammatoires. Les HDL constituent un bras du système
immunitaire inné. Les HDL ainsi liés aux pathogènes peuvent être
éliminées de l'organisme par la voie inverse de transport des
lipopolysaccharides, dans laquelle les HDL jouent un rôle clé.
Indépendamment de leur capacité de séquestration, les effets
anti-inflammatoires directs des HDL peuvent contrecarrer le
développement de la septicémie.
A propos de BioMed Central (Springer Nature)
BioMed Central (BMC) est une maison d'édition scientifique à but
lucratif, basée au Royaume-Uni, qui publie plus de 250 revues
scientifiques en libre accès. BioMed Central est le premier et le
plus grand éditeur scientifique en libre accès. Il a été fondé en
2000 et appartient à Springer Nature depuis 2008.
A propos d’ABIONYX Pharma
ABIONYX Pharma est une société de biotechnologie de nouvelle
génération qui a pour objectif de contribuer à la santé par des
thérapies innovantes dans des indications où il n'existe pas de
traitement efficace ou existant, même les plus rares. Grâce à ses
partenaires dans la recherche, la médecine, la biopharmacie et
l'actionnariat, la société innove au quotidien pour proposer des
médicaments pour le traitement des maladies rénales et
ophtalmologiques, ou de nouveaux vecteurs apoA-1 utilisés pour
l'administration ciblée de médicaments.
1 Cirstea M, Walley KR, Russell JA, Brunham LR, Genga KR, Boyd
JH. Decreased high-density lipoprotein cholesterol level is an
early prognostic marker for organ dysfunction and death in patients
with suspected sepsis. J Crit Care. 2017 Apr;38:289-294. doi:
10.1016/j.jcrc.2016.11.041. Epub 2016 Dec 7. PMID: 28013095. 2
Roveran Genga K, Lo C, Cirstea M, Zhou G, Walley KR, Russell JA,
Levin A, Boyd JH. Two-year follow-up of patients with septic shock
presenting with low HDL: the effect upon acute kidney injury, death
and estimated glomerular filtration rate. J Intern Med. 2017
May;281(5):518-529. doi: 10.1111/joim.12601. Epub 2017 Mar 19.
PMID: 28317295. 3 Tanaka S, Couret D, Tran-Dinh A, Duranteau J,
Montravers P, Schwendeman A, Meilhac O. High-density lipoproteins
during sepsis: from bench to bedside. Crit Care. 2020 Apr
7;24(1):134. doi: 10.1186/s13054-020-02860-3. PMID: 32264946;
PMCID: PMC7140566. 4 Barber G, Tanic J, Leligdowicz A. Circulating
protein and lipid markers of early sepsis diagnosis and prognosis:
a scoping review. Curr Opin Lipidol. 2023 Apr 1;34(2):70-81. doi:
10.1097/MOL.0000000000000870. PMID: 36861948. 5 Jedynak M,
Siemiatkowski A, Mroczko B, Groblewska M, Milewski R, Szmitkowski
M. Soluble TREM-1 Serum Level can Early Predict Mortality of
Patients with Sepsis, Severe Sepsis and Septic Shock. Arch Immunol
Ther Exp (Warsz). 2018 Aug;66(4):299-306. doi:
10.1007/s00005-017-0499-x. Epub 2017 Dec 27. PMID: 29282483; PMCID:
PMC6061141
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